Rüstem Paşa hayatı boyunca kelle koltukta yaşasa da şansı hep yağver gitmiş ve eceliyle ölmüştür.
Rüstem Paşa, yaklaşık 1500 yılında Hırvat asıllı Hristiyan bir ailenin çocuğu olarak Saraybosna yakınlarında olan ya Butmir veyahut Sarajevsko Polje adlı bir köyde doğmuştur.Ailesinin isiminin Opukovi? veya Cığaliç olduğu bildirilmektedir. Babası Mustafa Bey (Paşa) olup Sinan (Kaptân-ı Derya Sinan Paşa, ö. 1554) ve Nefise adlı iki kardeşi olduğu belirtilmektedir.
Genç yaşta İstanbul’a getirilip devşirilen Rüstem Paşa Enderun’da eğitim gördü. Enderundan rikâb ağalığı ile çıktı. 1526 Mohaç Muharebesi’ne silahdar olarak katıldı. Bu seferden döndükten sonra birinci imrahor misyonuna tayin edildi. Üstün becerileri dolayısıyla Sultan Süleyman’ın gözüne girdi. Önce Diyarbakır beylerbeyi oldu. Sonra Anadolu beylerbeyliğine nakledildi. 1539’da üçüncü vezir olarak görevlendirildi. Üçüncü vezir iken 26 Kasım 1539’da Şehzade Cihangir ve Şehzade Bayezid’in sünnet düğününde Kanûnî Sultan Süleyman’ın kızı Mihrimah Sultan ile evlendi. Bu nedenle ‘damat’ sıfatıyla anılır.
Padişaha damat olması mevzubahis olunca Rüstem Paşa’yı çekemeyen rakipleri onun cüzzamlı olduğu dedikodusunu yaymışlardı. Bunun üzerine hassa hekimlerinden Mehmet Halife, bu söylentinin gerçek olup olmadığını araştırmak için paşayı kontrolden geçirdi. Muayene sırasında gömleğinde bir bit bulundu. O günlerdeki tip bilgisine ve halk inanışına göre bir cüzamlının üzerinde bit barınamaz olduğu kabul edilmekteydi. Gömleğindeki bit, cüzzamlı olmadığına kanıt olarak kabul edilerek izdivaç etmesine izin verildi.
” Olucak bir kişinin bahtı kavi talii yar. Kehlesi dahi yerelinde anın işe yarar. „
Rüstem Paşa için söylenmiştir.
Ballı adamın üzerinde bit çıksa işine yarar, anlamındadır ve üzerinde bit çıkması üzerine dile getirilmiştir. Bu yüzden, tarihçilerin kendisine vermiş oldukları bir diğer isim “Kehle-i İkbal” (İkbal Biti) Rüstem Paşa’dır. 1544’de Hadım Süleyman Paşa’nın azledilmesi üzerine yerine getirilmesi beklenen ikinci Vezir Deli Hüsrev Paşa’yı Hürrem Sultan’ın emriyle birbirine düşürdü ve ardından Kanuni Sultan Süleyman hem Hüsrev Paşa’yı hem de Hadım Süleyman Paşa’yı azledip veziriazamlığa Rüstem Paşa’yı getirdi.
Hürrem Sultan ve kızı Mihrimah Sultan bir olup Şehzade Mustafa’nın idamına ortam hazırladı. [kaynak belirtilmeli] Kanuni, Şehzade Mustafa’yı öldürttükten sonra yeniçerilerin ayaklanma çıkarabileceği korkusuyla Rüstem Paşa’yı azletti (1553) ve yerine Kara Ahmet Paşa’yı getirdi. Ancak Hürrem Sultan ile Mihrimah Sultan, Rüstem Paşa’yı veziriazamlığa tekrar getirebilmek için çalıştılar. 29 Eylül 1555 tarihinde Kanuni Sultan Süleyman basit bir bahaneyle Kara Ahmet Paşa’yı Divan-ı Humayun’un ortasında idam ettirdikten sonra Rüstem Paşa tekrar sadrazam oldu. 10 Temmuz 1561 İstanbul’da ölümüne dek veziriazamlık görevini sürdürdü. Cenazesi Şehzade Camii bahçesindeki türbesinde gömülüdür.
Sicill-i Osmani’de şöyle değerlendirilmektedir. Zengin, önlemli, akıllıydı. Osmanlı kişileri ile ilgili önemli bir biyografi eserinde ise şu değerlendirilme yapılmıştır: Rüstem Paşa arkasında büyük miktarda mücevherat, altın ve gümüşten yapılmış değerli eşya bıraktı. 1.700 köle, 2.900 at, 1.160 deve, 8.000 dülbent, 780 bin sikke-i hasene, 5.000 hilat, 1.100 altın üsküf, 2.009 yük keçe, 2.000 zırh, 100 gümüş eyer, 500 mürassa altın eyer, 130 çift altın üzengi, 760 mürassa kılıç, 1.500, gümüşlü tolga, 1000 gümüşlü sesper, Anadolu ve Rumeli’de sahip olduğu 1.000 çiftlik zenginliklerinin önemli bir bölümünü oluşturmaktaydı. Yerli ve yabancı kaynaklar..(onu)… abus çehreli ve aksi bir adam olarak tanıtmaktadır. Aynı zamanda onu hüsn-i tedbir sahibi, kabiliyetli, müktesit bir devlet adamı olarak bildirilmektedir.
Kısa dönemde devlet hazinenin doldurulmasına önem vermiş, bunun uzun dönemde nelere sebep olacağını düşünememiştir. Sözgelişi önce hass-ı hümayun ve sonra diğer hasları iltizam suretiyle işletmesi hazineye büyük gelir sağlamıştır; ama bu, toprakları işleten mültezimlerin toprakların verimliğini artırmak hatta aynı seviyede tutmak için yatırım yapmamalarına ve böylece zamanla tarım topraklarınin verimliğinin kaybolmasına neden olmuştur. İltizam satışlarında bir rüşvet şekli olan komisyon verilmesinin yaygınlaşması; hazineyi doldurmak için bahşiş, peşkeş vb. adlar takılan bir çeşit rüşvet alıp ve verilmesi usul haline getirmiştir. Bu türlü yolsuz kazanç kazanma ile kendi şahsi servetini de büyük miktarlara yükseltmiştir.[1] Bu yolsuz kazancın yaygınlaşıp alışılır görenek haline girmesi, devlet kademesinde rüşvetin yaygınlaştırılması Osmanlı İmparatorluğu’nun içine bozulma tohumlarını atmıştır