Muhteşem Yüzyıl dizisindeki kritik rolü gereği her bölüm ölmesi beklenen Rüstem Paşa izleyiciyi yanıltacak. Çünkü gerçek hayatta Paşa, 1662 yılında doğal yollarla vefat etmişti.
10 Temmuz 1662 yılında İstanbul’da vefat eden Rüstem Paşa doğal nedenlerle ölen ender Osmanlı paşalarındandır. Ancak ölümü oldukça hüzünlü ve biraz da hakkında söylenenlere rağmen içinde iyi bir şeyler taşıdığını ispatlar gibidir. Mihrimah Sultan ile evliliğinden dünyaya gelen tek kızı Ayşe Sultan dönemin en tehlikeli hastalığı olan vebaya yakalanınca Rüstem Paşa üzüntüsünden kahrolur. Biricik kızının iyileşmesi için elinden gelen her şeyi yapan paşa bu süreç içerisinde çok yıpranır ve hastalanır. Günden güne durumu kötüleşen paşa tüm çabalara rağmen kurtarılamaz ve 10 Temmuz 1562’de vefat eder. Aynı tarihli baylos raporunda Rüstem Paşa’nın nasıl öldüğü ve ölümünden sonraki gelişmeler ayrıntılarıyla yer bulmaktadır. Buna göre Rüstem Paşa’nın durumunun ağırlaşmasının ardından Mihrimah Sultan, hemen Ali Paşa’ya haber gönderir. Durumu öğrenen Ali Paşa yanına aldığı iki köle ile hemen Rüstem Paşa’nın evine gider.
Rüstem Paşa’nın kızı Ayşe Sultan iyileşir ve Sultan Süleyman tarafından evlendirilir